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cover ■「ニセ医学」に騙されないために

 ホメオパシー、デトックス、千島学説、血液型ダイエット、ワクチン有害論、酵素栄養学、オーリングテストなどなど、「ニセ医学」についての本を書きました。あらかじめニセ医学の手口を知ることで被害防止を。

2018-05-21 HPVワクチンの「重篤な有害事象」7%は高すぎるか?

[]HPVワクチンの「重篤な有害事象」7%は高すぎるか? HPVワクチンの「重篤な有害事象」7%は高すぎるか?を含むブックマーク

医療情報を吟味し伝える活動を行うコクランがHPVワクチンのレビューを発表した。各新聞社が伝え、また、コクランの日本支部による日本語訳も読める。



■英民間組織:HPVワクチン「深刻な副反応の証拠なし」 - 毎日新聞

■子宮頸がんワクチン、「前がん病変」予防効果は高い…国際研究グループ : yomiDr. / ヨミドクター(読売新聞)

■子宮頸がんおよび前がん性病変の予防を目的とするヒトパピローマウイルスに対する予防的ワクチン接種 | Cochrane



さまざまな論点があるが、今回は、HPVワクチンの重篤な有害事象が約7%である点を主に論じる。7%と聞くと不安に感じる人もいても当然であろう。HPVワクチンに子宮頸がんの前がん病変を減らすという利益(今回のコクランのレビューによればだいたい1万人中百何十人、パーセントに換算すると1%強)があるにしても、7%という重篤な有害事象の害と引き合わないのではないかと考える人もいるかもしれない。ただ、おそらくはほとんどのワクチンの専門家は、7%という数字を、まったく無視できるというわけではないのもの、それほど驚くような数字ではないと考えているだろう。それはなぜかという解説を試みたい。



有害事象と副作用は異なる

まずはおさらい。有害事象と副作用は異なる。もともとのコクランの記事自体に混乱がある*1が、7%というのは重篤な有害事象のことである。有害事象は因果関係の有無を問わない一方で、副作用は因果関係を否定できないものを指すという定義が一般的である。



f:id:NATROM:20180521131946j:image

「有害事象(治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくない又は意図しない疾病又はその徴候)」

「副作用(少なくとも合理的な可能性があり、因果関係を否定できない)」

■有害事象より引用



よく引き合いにだされるたとえとして、ワクチン接種後に交通事故に遭っても有害事象として数えられる。ワクチンと無関係であろうと思われても、とにかく記録をしておかないと後から検証ができない。「いくらなんでも交通事故とワクチンは無関係だろう」「いやいや、ワクチンのせいでふらつきが起こって交通事故に遭ったという可能性が否定できない」なんて議論をする前に、とにかく、有害事象は記録することになっている。



対照群と比較して重篤な有害事象の頻度に差はない

当然のことながら、因果関係が否定できない副作用よりも、因果関係を問わない有害事象のほうが多くなる。ワクチンを否定したい人たちによって「こんなにも高頻度で有害事象が起こっている!ワクチン危険!ワクチン反対!」といった主張にしばしば利用される。有害事象と副作用の区別がつかないか、あるいは、区別がついていても意図的に無視して煽っているのかのどちらかであろう。

ただ、今回はそういう安易なワクチン反対者以外からも「いくらなんでも7%というのは高すぎるのではないか」という懐疑的な意見が出ている。当然である。ただ、この懐疑に答えるのはいくつか段階を踏まねばならない。

まず、ワクチンの使用後に起きた有害事象のうち、どれぐらいがワクチンと無関係で、どれぐらいがワクチンのせいなのか、どうやったら区別できるだろうか。それは、ワクチンを打った群と、打ってない対照群を比較すればいい。ワクチンのせいでふらついて交通事故に遭う確率が高くなっていれば、対照群と比較して、ワクチン群で交通事故の報告数が多くなるはずである(加えて、ふらつきや転倒といった関連する有害事象もワクチン群で多くなる)。

今回のコクランのレビューでは、すでにそのような比較がなされており、「重篤な有害事象の発現リスクは、HPVワクチン接種群と対照群(プラセボまたはHPV以外の感染症に対するワクチンを接種)とで同等であった(確実性は高い)」と結論付けられている。対照群にも有害事象は7%ほど起きているので、HPVワクチンとの因果関係は認められないというわけだ。比較試験で差がつきにくいほどの稀な(たとえば10万人に1人とか)副作用までは否定できないが、少なくとも7%も重篤な副作用が起きていることは否定できる。

「他のワクチンでもこんなに重篤な有害事象が起きているのか」という疑問も出されているが、たとえば、タイで行われたHIVワクチンの臨床試験では、3.5年間の観察期間中、ワクチン群で14.3%、プラセボ群で14.9%の重篤な有害事象があった*2



生理食塩水を対照にしないのには理由がある

次に問題になるのが、対照群が適切であったかどうかである。HPVワクチンの比較試験の多くでは、対照群は生理食塩水などの非活性プラセボではなく、アジュバントや他のワクチンを接種されている。アジュバントとは、ワクチンの効果を高めるために使われる薬剤のことだ。

HPVワクチンの反対者の主張の一つに、アジュバントこそが悪者でありさまざまな副作用の原因だ、というものがある*3。彼らの主張によれば、対照群にもアジュバントが打たれているがゆえに比較試験で差が出ないというのだ。対照群に7%もの重篤な有害事象が生じることこそが、その証拠であるとも。タイで行われたHIVワクチンの臨床試験も対照群にはアジュバント(aluminum hydroxide gel adjuvant)が接種されている。

対照群に非活性プラセボを使わない理由は、盲検が破れてしまうことと、対照群の不利益を考慮した倫理的なものである。HPVワクチンを接種した直後は接種部位に局所的な痛みや炎症が生じる。対照群が生理食塩水だとこうした痛みや炎症が生じにくいのでHPVワクチン群か対照群かが気づかれてしまい、試験の妥当性が落ちる。また、臨床試験に参加していただくからにはなるべく不利益にならないよう、対照群に対し安全性や効果がわかっているワクチン(A型肝炎ワクチンが採用されていることが多い)を接種する場合もある。



アジュバントなしの対照群でも重篤な有害事象の頻度はワクチン群と変わらない

そもそも、アジュバントなしと比較した臨床試験は存在する。それも日本の研究だ*4。20歳から25歳までの日本人女性を、HPVワクチン群と対照群にランダムに振り分けて24ヶ月間観察したところ、HPVワクチン群で3.5%(18人/519人)、対照群で3.6%(19人/521人)の重篤な有害事象を認めた。対照群はA型肝炎ワクチン(Aimmuge/エイムゲン)を接種されているがアジュバントを含有していない*5

A型肝炎ワクチンは長年使用されてきた実績があり安全性はおおむねわかっている。被験者がそれぞれの群で500人程度であるので稀な副作用が生じるかどうかはこの試験ではわからないが*6、少なくとも、HPVワクチンの対象となりうる女性においてアジュバントを含有していない安全とされているワクチンでも重篤な有害事象が数%は起こってもおかしくないことはわかる。

24ヶ月間(2年間)観察して3.5%の重篤な有害事象が起こるのであれば、4年間も観察すれば7%も不思議ではない。コクランのレビューは「0.5〜7年にわたってワクチンの安全性を評価」した結果である。ワクチンの専門家がHPVワクチンの重篤な有害事象の頻度7%を、それほど問題視していない理由をご理解いただけただろうか。



病気を数えるのは難しいし、しばしば直観に反する

疾患や異常の数を正確に数えるのは思いのほか難しい。つい最近、インフルエンザの治療薬であるタミフルの10歳台への使用制限が解除されたとの報道があったが、タミフルの異常行動が問題になった10年前も、専門家と一般の人たちの間で認識の違いがみられた。タミフル服用後の異常行動が広く報じられると、タミフルと因果関係があろうとなかろうと同じような事例が次々に報告される。タミフルを使用しなくてもインフルエンザ単独で異常行動は生じうるというのが専門家の認識である一方で、そのような異常行動は聞いたことがない、きっとタミフルのせいに違いないと認識した人たちもいただろう。

疾患や異常への認識、見つけようとする熱意、検査手段によって、発見される疾患や異常の数は変わる。疾患概念がなかったころはしつけが悪い困った子とみなされていたのが発達障害と診断されるようになる。検査機器の性能の改善や検診機会が増えただけで甲状腺がんの患者数が増加する。頭部CTがなかったころは老衰として対処されていたが脳血管障害として診断・治療されるようになる。HPVワクチンの臨床試験における高い有害事象頻度もその一つと言える。

私もたまに治験に協力することがある。私が関わるのは病院に定期的に通院しているような患者さんを対象にした治験だ。むろん重篤な肝障害とか腎障害とか進行がんの治療中とかいう患者さんは除外されるが、高血圧や脂質異常症があるのは普通であるし、おおむね高齢だ。そういう患者さんはフォローアップ中に、風邪を引いたり、湿疹が生じたり、転んで骨折したり、肺炎になったり、がんが新たに発見されたりする。これらはぜんぶ有害事象として報告されなければならない。

正直言うと、とても面倒くさい。書類を書いても直接の私の利益にはならない(病院の収入にはなる)が、正確な情報が正確な結果を生み、将来の患者さんのためになると思って協力している。報告漏れや記載漏れがないよう、治験コーディネーターと言われる職種の方々が手伝ってくれる。私の経験の範囲内だが、治験コーディネーターさんはきわめて厳密で正確な報告を要求してくる。たぶん、こうした職種の関与がなかったころは、医師が手を抜いて報告されていなかったような有害事象があっただろう。プラセボ群の高い有害事象頻度は、プラセボが有害である可能性の他に、漏れのない質の高い有害事象の調査が行われていることも示しているのではなかろうか。

完全に余談であるが、治験コーディネータが不適切に描写されたとして日本臨床薬理学会が抗議文*7を出したテレビドラマについての感想を治験コーディネーターさんに聞いてみたところ、「加藤綾子なにしてくれとるんじゃあ」とのことであった(加藤綾子はドラマに登場する治験コーディネーターに相当する役を演じる女優)。



HPVワクチンのこれから

コクランのレビューはきわめて信頼性が高いが無謬というわけではない。今後、結論が覆される可能性はゼロではない。また、今回のレビューで示されたのは重篤な有害事象の全体がプラセボ群と差がないことであって、特異的で稀な副作用が存在しないことは示されていない*8。HPVワクチンの効果についても示されたのは前がん病変の予防までであって、浸潤子宮頸がんの発症やがん死の抑制はまだ示されていない。これらの未解決の問題は今後も検証が必要だ。

一方で、現在わかってる知見からは、HPVワクチンの利益は害より勝ると考えられている。前がん病変を減らすなら浸潤子宮頸がんやがん死も減らすだろうというのはきわめて合理的な推測だし、検診を受けるつもりならHPV感染や前がん病変を減らすことだけでも利益になる*9。害についても、稀な副作用は否定できないものの、これまで使用されてきたワクチンと比較して【著しく】危険だとは言えないことはわかっている。

HPVワクチンの反対者はしばしば、「根拠に基づいてHPVワクチン批判をしているだけであってワクチン全体を否定はしていない。反ワクチンとレッテルを貼るな」などと言う。むろん、反ワクチンというレッテルが不適切な場合もあるだろう。しかしながら、HPVワクチンの反対者の一部には、やはり反ワクチンとしか言いようのない主張がみられる。有害事象と副作用の区別もつけずにHPVワクチンを危険だと主張する。コクランは買収されたので信頼できないという一方で、反ワクチンサイトの主張を鵜呑みにする。

HPVワクチンを批判するなら根拠に基づいて批判していただきたい。



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*1:"The evidence also shows that the vaccine does not appear to increase the risk of serious side effects which was about 7% in both HPV vaccinated or control groups." http://www.cochrane.org/news/does-hpv-vaccination-prevent-development-cervical-cancer-are-there-harms-associated-being 。当初、日本の報道機関が誤訳したのかと思っていた。疑ってすまんかった。

*2https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22205930

*3:彼らの主張によればHPVワクチン以外の、アジュバントを含む他のワクチンも危険だということになってしまい、容易に反ワクチンにつながる。

*4https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20606533

*5https://www.niid.go.jp/niid/images/iasr/36/419/graph/dt41981.gif

*6:この試験【だけ】では1000人に1人の副作用もわからない

*7■プレスリリース|株式会社TBSテレビに対する見解送付のお知らせ:日本臨床薬理学会

*8:重篤な有害事象を全部漏れなく数え上げると、特異的で稀な副作用が「背景に埋もれて」見えにくくなるかもしれない。「内訳」の解析は必要だ。そして、得てして製薬会社は詳細な情報を出すことに消極的なので、ケツを叩く必要がある。一方で、多くの種類の「副作用」についてそれぞれ検定するとタイプ1エラーが生じる。疑わしい副作用をピックアップして観察研究で検証する、といった作業が必要だろう。というかそういう作業は現在も進行中で、今のところは、HPVワクチンと因果関係のある特異的かつ重篤な副作用は認められていない、と私は理解している。

*9:検診回数や円錐切除術といった侵襲性のある治療を減らせるため

ほうかいほうかい 2018/05/28 17:25 NATROMさん初めまして。いつも楽しくブログを拝見させて頂いております。

先に申し上げておきますが、私も一応医師であり、HPVワクチンの安全性にはあまり疑問を持っておりません。ただ疫学が専門ではないため一つだけ質問があります。

NATROMさんが書かれた「HPVワクチンのこれから」という内容に多少関連があるかもしれませんが、コクランレビューにしても日本人の方のRCTにしてもなぜadverse effectの観察期間がこれほど長いのでしょうか?観察期間を長くすればするほどそのadverse effectが(たとえば確実に0.1%の方で起きるとしても)埋もれてしまうのではないでしょうか?そうすると2年で3.5%とか、4年で7%とかは単にその年代の方々に何かが起きるnatural historyの統計を取っているだけということはないのでしょうか?

NATROMNATROM 2018/05/28 18:35 ほうかいさん、コメントありがとうございます。

・なぜ有害事象の観察期間がこれほど長いのか?
・あまり長く観察すると、まれな副作用が背景に埋もれてしまうのではないか?
・その年代の方々に何かが起きる自然史の統計を取っているだけではないか?

というご質問ですね。

有害事象の観察期間が長い理由は、いくつか考えられますが、HPVワクチンの効果そのものも数年間は観察しないとわからないため、はじめから長めの観察期間が設定されているのだと思います。HPVに感染すると、その一部は前がん病変を経て、子宮頸がんに移行しますが、HPVに感染してすぐに前がん病変にはなるわけではありません。観察期間が短いとワクチン群と対照群で前がん病変の発症率の差が出ません。どうしても数年の観察期間が必要ですが、それなら効果(HPV感染や前がん病変)だけでなく有害事象も同時に数えることになります。また、長い観察期間を置くことで、晩発性の副作用も見つけやすくなります(稀だと差が出ませんがとにかく数えないことにはわからない)。理想を言うなら前がん病変までではなく浸潤子宮頸がんの発症まで見たいので、もっと長い観察期間があってもいいです(たぶん調査進行中でしょう)。

ただ、観察期間が長いと、その分だけ有害事象も多くなり、副作用が生じていたとしても「背景に埋もれて」見えにくくなります。ご指摘の通りです。この問題は「内訳」別に解析することで、ある程度は解消可能です。観察期間の長さが問題なら、たとえば、「ワクチン接種後1年以内に起きた有害事象」に限定して解析すればいいわけです。いまのところ、そうした解析で有意に増えた有害事象は認められていません。

有害事象全体で数えると、おっしゃる通り、「単にその年代の方々に何かが起きるnatural historyの統計を取っているだけ」の可能性もあります。細かいことを言えば、「natural history+背景に隠れて見えにくいワクチンの副作用」を見ている可能性もあります。コクランが集計したのはランダム化比較試験ですので、稀な副作用は捕まりません。ただ、観察研究の知見も含めて考えると、HPVワクチンの重篤な副作用は、あってもかなり稀であるとは言えます。

私がHPVワクチンの反対者だったら、今回のコクランの発表を受けて、「有害事象が7%も起きているからHPVワクチンは危険だ」とは言いません。ましてや、コクランが買収されているかもしれないなどという陰謀論的な主張は信用を落とすだけです。単に、「今回のコクランの発表は、稀な副作用の存在を否定するものではない」とだけ言います。

ほうかいほうかい 2018/06/01 13:06 NATROMさん早速の返答ありがとうございます。
観察期間の長さの理由とその善し悪しについてもよくわかりました。

また、他にも様々な観察研究があるのですね。
新聞記事をみているとあたかもコクランレビューの結果を持ってしてHPVワクチンは完全に安全であるというかの論調がどうも納得いきづらかったもので、今回のコメントをしてしまいました。