■[Journal][Drug Discovery] Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M

タイトルなど

• Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M
• Wenjun Zhou et al., Nature (2009)

僕とこの論文の関係

• 読込度：とてもあっさり（5 段階中 1 番低い）
• 専門性：素人（5 段階中 1 番低い）

研究の背景

• epidermal growth factor receptor (EGFR) の変異が non-small-cell lung cancer (NSCLC) を引き起こすらしい。
• mutant EGFR の ATP 結合阻害の程度が強く，WT EGFR の阻害の程度が低い化合物が薬剤候補となりうる。
• 既存の薬剤（候補）であるゲフィチニブ（gefitinib，イレッサ®）やエルロチニブ（erlotinib） の投与によって，新たな変異（T790M など）に基づく薬剤耐性を持つ NSCLC 細胞を生じさせることがある。
• 既存の薬剤の阻害様式（結合様式）は既知である。

研究内容

• molecular modeling に基づいて，EGFR T790M 特異的に阻害することが期待されるように，既存の薬剤（候補）を改変した化合物をいくつかデザインした。
• IC50 などを指標に，in vitro および in vivo で，デザインした化合物をスクリーニングした。その結果，ひとつの化合物（WZ4002）に絞ることにした。
• WZ4002 と EGFR T790M との結晶構造を得ることによって，期待通りの結合様式であることが確認された。
• 既存薬剤への耐性がある NSCLC 細胞において，WZ4002 の投与によって，腫瘍縮退が誘導されることを示した。

感想

• 基礎医学研究でも，新たな創薬プロセスの提案でもなく，製薬企業が手がけても良いのでは？と思うくらいの実用研究が Nature に掲載されたことには少し驚いた。

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