任天堂より2009年2月11日に発売されたニンテンドーDS用アクションRPG。
「マリオ&ルイージRPG」「マリオ&ルイージRPG2」の続編。本作ではマリオとルイージがクッパの体内に入り込んで「メタコロ病」を解決するため冒険を繰り広げる。そのため、クッパは出番が少なかった前作とは打って変わって出番が大幅に増えた。
また、クッパが巨大化して戦う巨大化バトルもこのゲームのウリの一つである。
開発はアルファドリーム。音楽は下村陽子が担当している。
国内売上は72万本と「マリオ&ルイージRPG」シリーズ史上最高の売上を記録した。