Recurrent hypoglycemia exacerbates cerebral ischemic damage in streptozotocin-induced diabetic rats.

強化インスリン療法は、糖尿病とその合併症による予後を著しく改善させるが、他方で再発性低血糖（RH）のリスクを増大させる。糖尿病モデル動物においてRHが脳虚血を悪化させるのは本論文が初めてである。RHは、糖尿病における虚血障害の増大にとって重要な因子なのかもしれない。

・その他のインスリン療法に比した時に強化インスリン療法だけがRHのリスクを増大しやすいのか？
・そもそもどんなインスリン療法が他に存在するのか？

HIF-1 is involved in high glucose-induced paracellular permeability of brain endothelial cells.

高血糖状態が血液脳関門（BBB）透過性を増加させ、それが神経機能障害のリスク増加に関与しているが、メカニズムは十分分かっていない。
高血糖条件で、
・内皮細胞におけるHIF-1αのタンパクレベルの上昇と、HIF-1の転写活性化が増加する。
・内皮細胞のタイトジャンクション蛋白occludinとzona occludens protein-1 （ZO-1） の発現を減少し、さらに持続的に破壊することで、傍細胞透過性を増加させた。

高血糖条件はHIF-1遺伝子の下流にあるVEGFの発現を増加させ、VEGFの阻害はoccludinとZO-1の発現をパターンを改善させ、血管内皮の漏出を減弱させた。

Paracellular Pathway（傍細胞透過性）はタイトジャンクションが弱まることで増加する。タイトジャンクションを形成しているものにoccludinやZO-1、Claudin5などがある。

・本論文中で用いていたコバルトでどのような作用機序で低酸素状態と同じ状態になるのか？