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2016-11-15 遺伝子検査の伝え方のための基礎

[][]遺伝子検査の伝え方のための基礎

  • 講義用スライドのドラフト
  • こちらはEJHG (2014)の"Rrcommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic)
  • こちらはNIHによる"Regulation of Genetic Tests(2016)"
  • Direct-to-Consumer genetic testing(DTC)
  • こちらで来年度の遺伝統計学の講義内容を検討している
  • 来年度は、難易度ローテーションをぐるりと回して「もっとも簡単な」年度に当たる予定
  • 上記論文等の内容を下敷きに、その説明内容の背景となる統計学的な知識を固めることにする(か?)
  • 上記のNHI Regulation of Genetic Tests(2016)には、FDA-approved のgenetic testsのリストpharmacogenomic drugsのリストがある
  • 大まかな構成
    • メンデリアン
      • 優性・劣性・ペネトランス・フェノコピー
      • NGSでの原因変異探索(Identifying Highly Penetrant Disease Causal Mutations Using Next Generation Sequencing: Guide to Whole Process)
    • Cancer syndromes
    • コモンディジーズのリスク
    • 発現情報での癌のタイプ分け

--薬物代謝ゲノム

2015-09-29 WGSの取り扱いとその情報回付の指針・法規制

[][][][]WGSの取り扱いとその情報回付の指針・法規制

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26239711:Return of genetic testing results in the era of whole-genome sequencing](Nat Rev Genet. 2015 Sep;16(9):553-9. doi: 10.1038/nrg3960. Epub 2015 Aug 4.)
  • 内容は:
    • Whole genome sequencingの実施に関する指針と法規制
    • さらにその結果(incidental findings/ secondary findings)の回付に関する指針と法規制
  • Incidental findings/secondary findingsは区別が難しいけれど、敢えて書けば:
    • 研究の目的ではなかったけれども配列決定されたがゆえに、「気づいてしまった」こと、「情報が取れてしまった」こと
    • secondaryというときには、「何が大事なこと」かはわかっていたが、それを知ることが目的ではなかったのに、それが調べられていること
    • incidentalというときには、「大事だ」と気にもしていなかったが、何かの拍子に「大事である」ことがわかり、それがそこに情報として「ある」ということに気づくこと
  • 回付方針は4分類
    • 回付対象パネルの設定
    • 'ACA' (Analytical validity; clinical significance; actionability)に基づく
    • ad hoc ケースバイケース
    • 回付しない
  • 回付パネル設定というのは、あるとき、ある時点で(大概は)ACA的判断基準で設定されるものだが、パネル設定をしてしまえば、個々の「回付現場」ではACA的な判断をしなくてもよい(ケースバイケースの判断をしなくてもよい)という意味合いがあり、厳密には"incidental findings"とは言わず、secondary findingsに入るだろう

2015-03-06 遺伝情報の返却について

[][]遺伝情報の返却について

  • 先日の記事でNGSデータから得られた情報の扱いについて書いたけれど、その姉妹編(今日の記事が本編化)
  • ゲノム研究参加者への情報伝達について(Return of Genomic Results to Research Participants: The Floor, the Ceiling, and the Choices In Between)
  • Guiding Principles(5原則)
    • 1 研究(臨床研究を含む)は実臨床とは違うので、返却する情報に違いがあるかもしれない
    • 2 研究目的の場合、actionable(結果がわかったら対応しようのあるよう)な遺伝情報を網羅することは研究者に求める必要はない
    • 3 何を返すべきか、何は返さなくてもよいか、返さないべきか、は、研究の場合、臨床の場合のそれぞれで、「アウトカム」がどうなるかについて研究をしないとわからないから、そのような研究をするべきである
    • 4 重要かつactionableであることが、analytically(データ解析上)も臨床上も確かな情報ならば、返すべき
    • 5 結果を知らされない権利、知りたくないがために参加しないことなどをあらかじめインフォームド・コンセントする
    • 原文(引用)
Principle 1: Research, even in a clinical setting, differs from clinical care in both its goals and its procedures; as a result, the minimal and maximal information returned in a research setting might differ from standards of clinical practice.

Principle 2: Resources for research should be primarily directed at scientific discovery; thus, researchers do not have a duty to look for actionable genomic findings beyond those uncovered in the normal process of their investigations.

Principle 3: Research assessing the outcomes of a wide range of potential practices for returning genomic results is required for the ultimate formulation of best practices in both the research and the clinical settings.

Principle 4: Analytically and clinically valid information that is of an important and actionable medical nature and that is identified as part of the research process should be offered to a research participant.

Principle 5: Participants should have the right to refuse any results that are offered. Potential research participants or parents of minors eligible for research studies should be provided proper informed consent that respects autonomy, including the right to refuse participation in research. If the return of results is essential to the purpose of the study, potential participants should be adequately informed at the time of recruitment so they are able to decline participation if they do not want to receive results and should be reminded of their right to withdraw prior to any return of results.
  • 推奨
    • 1 研究ターゲットそのもの、または、たまたま見つけた「重要な」遺伝情報を返却する。「既知の『重要な』遺伝情報を網羅的に調べること」は研究者には求めない
      • a ここで「既知リスト」が問題になるが、その最低ラインの参考は、先日の記事の56遺伝子か
      • b 研究実行中(fundedの期間)であって、連絡がとれる範囲でよい
    • 2 返却されないでいる権利は研究参加時に保証する
      • a 知りたくないのに知りそうになる事態が予想されるなら、その直前にスタディから抜けられるような方策も立てておく
      • b 初期同意説明時にはわかっていなかったような遺伝情報が後に分かる可能性もあり、そんなときに連絡をされたいかの確認をし、また、そんなときに返却されないでいる権利も保証する
      • c 研究参加者の判断はあくまでも尊重されるべきであってcoerctive(高圧的)であってはならない
      • d 小児が対象であるとき、親子・トリオでの参加のときなどの特別な配慮も
    • 3 シークエンシングの結果全部を返す(それを返却の天井ceilingと呼ぶ)こともある(床ライン floorは返却内容としての最低ライン)こともある
      • a 返すことが利益の場合もあるけれど不利益になるかもしれないことにも留意する
      • b 検体取り違えなどの可能性もあることに鑑み、Clinical Laboratory Improvement Amendment(CLIA)を完全に満足することはできないにしろ、その精度保証のための方向で努力することが必要
      • c 返却について研究するときは、利益・害を測る指標について含める必要がある
    • 4 ゲノム情報の返却とその利益・害とに関する研究それ自体は、昨今のゲノムをめぐる状況から、すすめていく必要がある
  • 原文
Consensus Recommendations

1.
At a minimum (the “floor”), researchers should offer individual genomic research results that are valid, medically important, and actionable if discovered purposefully or by chance during the course of data analysis. Investigators are not obligated to search for actionable genomic variants to be returned beyond those identified in the course of their research, that is, there is no duty to hunt.
a.
Given that there is no definitive “list” of medically actionable findings with respect to the return of research results and incidental findings and that such a list would be context dependent, those involved in genomics research should give thought to the types of findings that would represent the “floor” for return in their study in consultation with local IRBs and funding agencies. The ACMG list, currently containing 56 genes, is a reasonable starting point for consideration;1 however, more comprehensive lists have been offered.
b.
The responsibility to offer disclosure of results and incidental findings is limited to circumstances in which there are identifiable participants and to the period of funding to investigators, although investigators may elect to offer disclosure after that term.
2.
Participants should have the option to refuse research genomic test results, both those related to the study purpose and those that are incidental findings, unless the study aims are related to the return of these data. Plans for return and the participants’ option to refuse offered results should be addressed at the time of consent.
a.
When studies do not allow participants to opt out of potentially receiving results, this and the opportunity to withdraw prior to receiving results should be clearly addressed in the consent process and form.
b.
The consent process and form should clarify the circumstances in which a participant might be contacted in the future and explicitly ask whether the participant consents to future contact if new findings are found. Participants who are contacted regarding such results should have the right to decline receiving those results.
c.
Participation in research studies should be noncoercive and respectful of participant choice.
d.
Parents of minors participating in genomic research should generally have the same right to refuse, unless the return of the results is of high health significance to the minor in childhood. Investigators may reasonably offer the parents of minors participating in pediatric research the option of accepting or refusing results for adult-onset conditions along with counseling on the implications for the child’s best interests and the parents’ health status. In the case of trio testing, parents may be offered only their own adult-onset results and not their child’s, unless the child has a relevant de novo mutation.
3.
Researchers might be ethically and scientifically justified in returning all genomic information (the “ceiling”) in some format and any level of information in between the “floor” of actionable results identified during the course of research and the “ceiling” of all genomic information.
a.
Special care should be taken when the benefits and harms of returning a particular type of genomic information are uncertain.
b.
Investigators should take steps to assure adequate analytic and clinical validity for return, including systems to avoid sample mix-up. Further work is needed on the role of CLIA compliance in the return of research results.
c.
Research studies intended to examine practices for the return of genomic information should include measurements of benefits and harms in the design of the study.
4.
Additional research projects that examine the potential benefits and harms of receiving genomic results and evaluate practices for returning genomic information are required to inform the increasing use of genomic sequencing in clinical research.
    • 5原則に関する解説記事(こちら)
      • そこで述べられている、「未決課題」は
      • (1) Clinical Laboratory Improvement Amendment(CLIA)基準(臨床検査としてクリアするべき水準に関するルール)についてのこと
      • (2) どのような返却の仕方が適切か(遺伝カウンセラー・臨床家による面接返却か、ウェブなどを使ったコンピュータ化した返却か:郵送とかは言及されていないです(ブログ筆者の注))

2014-04-02 次世代シークエンサーと遺伝カウンセリング

[][][][]次世代シークエンサーと遺伝カウンセリング

  • 次世代シークエンシング・Whole genome sequencing の登場で遺伝カウンセリングの主要標的であった、新生児スクリーニングも変化を余儀なくされている
  • こちらのペイパー(Genomic Counseling in the Newborn Period: Experiences and Views of Genetic Counselors.)はアメリカのカウンセラーの意識調査に関するもので、それと同タイトルの学位論文のPDFはこちら
  • どんな点が課題なのかの整理のためにぱらぱらめくってみる
  • WHOのクライテリア(Wilson and Jungner criteriaは1968に出され、今でも重要な位置を占める、この分野の基準。それの改変もすすむ→こちら)
    • 1968から提唱され使い続けられているゴールドスタンダード Wilson and Jungner classic screening criteria1
    • 1. The condition sought should be an important health problem.
      • 重要な健康問題に関するものであること
    • 2. There should be an accepted treatment for patients with recognized disease.
      • 病気であるとわかった患者に受容可能な治療法があること
    • 3. Facilities for diagnosis and treatment should be available.
      • 診断と治療の設備・方法が活用可能であること
    • 4. There should be a recognizable latent or early symptomatic stage.
      • 未発病期・初期が確認可能であること
    • 5. There should be a suitable test or examination.
      • 適切な検査や診断法があること
    • 6. The test should be acceptable to the population.
      • その検査・診断法が世の中に受け入れられること
    • 7. The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood.
      • 未発病期から顕病状態までを含めて、自然史が十分にわかっていること
    • 8. There should be an agreed policy on whom to treat as patients.
      • 誰が思料されるべきかに関して、コンセンサスが得られていること
    • 9. The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole.
      • 患者検出手続きと診断された患者の治療とを含む、患者検出コストが、医療全体にかけられる費用に照らして経済的にバランスが取れていること
    • 10. Case-finding should be a continuing process and not a “once and for all” project.
      • 患者検出手続きが持続可能なものであり、「一発屋」でないこと
    • 新規にスクリーニングに基準を定めるなら…という例 Synthesis of emerging screening criteria proposed over the past 40 years
    • The screening programme should respond to a recognized need.
      • 必要と認められたものに対するスクリーニングであること
    • The objectives of screening should be defined at the outset.
      • スクリーニングの目的が、あらかじめ定義されていること
    • There should be a defined target population.
      • 対象集団が定義されていること
    • There should be scientific evidence of screening programme effectiveness.
      • スクリーニングが効果的であることが科学的に示されていること
    • The programme should integrate education, testing, clinical services and programme management.
      • スクリーニングプログラムには、啓蒙・検査・臨床サービス・プログラムの運営に関する総合的なものであること
    • There should be quality assurance, with mechanisms to minimize potential risks of screening.
      • 質が保証されスクリーニングに伴いうるリスクを最少化する方策が取られていること
    • The programme should ensure informed choice, confidentiality and respect for autonomy.
      • 情報を提供された上で選択でき、また、個人の秘密が守られ、自主的判断が尊重されるように作られていること
    • The programme should promote equity and access to screening for the entire target population.
      • すべての標的集団構成員がスクリーニングに公平に参加できるように普及活動をすること
    • Programme evaluation should be planned from the outset.
      • スクリーニングプログラムの評価・検証方法は予め、計画しておくこと
    • The overall benefits of screening should outweigh the harm.
      • スクリーニングによる利益が害を全体として上回ること
  • 遺伝カウンセラーは次世代シークエンサーの登場で、直面していることが書かれているが、あまり系統立ってはいない
  • 自分なりに現状を整理する
    • 遺伝リスク的な側面
      • 同時に多数の遺伝病の発病可能性情報を手にし、提供できる状況になっている
        • その中には、上の基準に照らして遺伝カウンセリングサービスが適する疾患もあればそうでない疾患もある(自然史、治療法の有無)
      • また、いわゆるメンデル遺伝病ではない、「リスクがあります」的な疾病(コモンディジーズ)についての情報もある
        • その場合には、基本的にはクロスセクショナルなリスク比はわかるものの、自然史は未だ不明
    • リスクの提示方法に関する面
      • 遺伝因子保有状態が明快(場合によっては、¥frac{1}{2^k}を基本とした確率としてではあるが明快)であって、その確率と、疾病の自然史とに照らして、将来を説明することが比較的簡単であったメンデル病について、形成されてきたのが、遺伝カウンセリング文化である。
      • 確率的なコモンディジーズについては、「いつ」なのかも不定、「どれくらいの確率」なのかも、範囲が広い。それをどのように情報提供するのかにコンセンサスはない(ただし、確率的な現象に関する情報提供方法については、遺伝医学に関わらず、コンセンサスはないのだが…)
    • 同意取得・自主性に関する側面
      • 個別の疾患についても、調べるか・結果を知りたいか、について、丁寧にカウンセリングしてきたが、「一気にたくさん」という状況にあって、「個別の疾患」ではなくて「疾患を類別」して同意を取るのか、それはどうやって、その類別基準は何か、その類別基準があるとして、それは正しいのか、とかの問題もある