武田氏の5代武田信光の時代に承久の乱の戦功によって鎌倉幕府より安芸守護に任じられたことから始まる。任命当初は守護代を派遣していたが、後に7代武田信時の時代に元寇に備えて安芸国に佐東銀山城を築き本格的な領土支配に乗り出すようになった。南北朝時代に10代武田信武が足利尊氏に属して戦功を上げた結果、甲斐国と安芸国の守護に任命され、信武次男・武田氏信が安芸守護として分家した。この氏信が安芸武田氏の初代となる。しかし氏信は1368年(応安元年)に幕府によって守護職を解任され、以降安芸守護職は今川氏や細川氏等の足利一門が担ったが、安芸武田氏自体は銀山城を中心とした分郡守護[5]として存続している。
大内氏とは対立関係にあり、応仁の乱でも東軍方について参戦、以降戦国時代まで尼子氏らと組んで大内氏に対抗したが、安芸武田氏9代武田信実の時代、1541年(天文10年)6月に大内氏の命を受けた毛利元就によって銀山城は落城し滅亡した。戦国時代末期から安土桃山時代にかけて毛利氏の外交僧として活躍した安国寺恵瓊は、信実の従兄弟である武田信重の子にあたり安芸武田氏の中で唯一後世に著名な人物である。
江戸時代前期、朝廷や徳川将軍家、諸侯の診療にあたった武田道安も、安芸武田氏の流れを汲むとされる。
また、光和の庶子である武田小三郎は毛利氏に従い、以降代々仕えた。毛利氏の周防移封に従ったため、周防武田氏と称している。呉武田学園理事長の武田信寛は、その子孫という。