大阪市内を南北に貫く目抜き通り。「キタ」のJR大阪駅前と「ミナミ」の南海難波駅前の間、約4kmを結ぶ幅員44m、片側6車線の道路。梅田新道交差点より北側は国道176号線、南側は国道25号線に指定されている。
大阪駅に近い梅新南交差点より南側は南行きの一方通行である。地下には大阪市営地下鉄御堂筋線が敷設されている。街路樹のイチョウでも有名な、大阪を代表する道路である。
通りの名は沿道に東本願寺と西本願寺の別院(御堂)があることに由来する。なお、「筋」は大阪市内の南北の通りに共通の呼称である。
昭和初期、大阪市長関一の計画のもと、旧来の狭い道が一気に現在の幅まで拡張され、1937年に完成した。この工事は地下鉄の建設(1933年〜1935年開業)と同時に行われた。自動車時代の到来前、これほど巨大な道路を作ることには批判も大きかったが、関の先見性は後に高く評価されることになる。
沿道の建物は高さ100尺(31m)に制限された。これにより、戦後、ビルが立ち並んだ後は沿道のスカイラインが直線で揃い、非常に整った景観を作り出すことになった。
1983年に大阪城築城400年を記念して御堂筋パレードが開催され、以後毎年の恒例行事となっている。